Болезнено сладко: как нашите покрити със захар клетки помогнаха на човечеството да превърне болестта в еволюция

Болезнено сладко: как нашите покрити със захар клетки помогнаха на човечеството да превърне болестта в еволюция

Молекулите, които покриват нашите клетки, са взаимодействали през вековете с околната среда и болестите, които ни измъчват – и в този процес са оформили нашия напредък.

Според последните оценки Covid-19 може да е причината за повече от 18 милиона смъртни случая по света. Докато инфекциозни болести като тази са опустошили човечеството, може да е погрешно да се приеме, че те винаги са противоположни на нашето оцеляване и процъфтяване като вид. В противен случай, защо древни патогени като малария (от типа falciparum), холера, коремен тиф, морбили и грип А ще продължават да съществуват като болести само при хората – и защо не сме развили имунитет към тях?

Това е въпрос, който професорите Аджит и Ниси Варки (екип съпруг и съпруга) и колеги от тяхната лаборатория в Калифорнийския университет в Сан Диего си задават от няколко десетилетия. Те вярват, че отговорът се крие в сложния набор от захарни вериги, наречени гликани, които украсяват повърхностите на клетките, и захарните молекули, известни като сиалови киселини, които затварят повечето от тези вериги. Тези крайни захарни вериги участват във всичко - от регулирането на имунните отговори до адаптациите, които може да са изиграли ключова роля в човешката еволюция, като например способността на нашите ранни предци хоминини да тичат по-дълго, без да се уморяват - предимство при преследване на плячка.

Аджит  Варки за първи път се интересува от сиаловите киселини и гликобиологията в началото на 80-те години, когато лекува пациент, който е претърпял неблагоприятен имунен отговор към терапевтичен конски серум, използван за лечение на вид анемия. Вместо имунният отговор да е насочен срещу присъствието на чужди протеини – тогава стандартното обяснение в учебниците по биология – Варки откри, че това се дължи на сиаловите киселини в конските протеини, което беше изненадващо, тъй като всяко гръбначно животно, включително хората, може да произвежда сиалови киселини .

Неговото очарование от сиаловите киселини се задълбочи, когато заедно с колегата си проф. Паскал Ганьо откри, че нашите древни предци са загубили един вид сиалова киселина с добавен кислороден атом, известен като Neu5Gc, от геномите си преди около 3 милиона години, преди появата на древен човек Хомо еректус. Това остави потомците на Homo erectus, включително нашия собствен вид, Homo sapiens, с неспособност да произвеждат Neu5Gc и излишък от друг вид сиалова киселина, известна като Neu5Ac, от която повечето бозайници могат да извлекат Neu5Gc.

Публикуван за първи път в Сборника на Националната академия на науките през 2009 г., докладът на Gagneux и Варки първоначално предизвика интерес сред специалисти, работещи в областта на медицината за животни и хора. Въпреки това, след пандемията от Covid, той придоби ново значение, тъй като няколко проучвания установиха, че тези захарни капачки може да са включени в ефектите на болестта на Covid-19. Те предполагат, че Neu5Ac може да бъде свързан с по-ефективното свързване на шиповия протеин Sars-CoV-2 към животинските клетки, което предполага, че той може да играе важна роля в патологията и тежестта на заболяването при податливи животни, като порове, норки и хора.

Неспособността ни да произвеждаме Neu5Gc, съчетана с увеличаване на производството на Neu5Ac, също изглежда играе роля в податливостта към други заболявания, смятани за уникални за хората, като коремен тиф и холера, както и болести, предавани по полов път, като хламидия, сифилис и гонорея.

„В случая на тези заболявания изглежда, че патогенът се е научил да се покрива в човешкия вид сиалова киселина, превръщайки го във вълк в овча кожа“, казва Варки.

Това, което прави изследването на Варки и Gagneux още по-интригуващо е, че елиминиращата Neu5Gc мутация е първата докладвана биохимична разлика между хора и шимпанзета, чиято ДНК се различава от нашата с около 5%. Фактът, че това се е случило много преди появата на Homo erectus, първият вид с голям мозък, който използва инструменти, предполага, че може да е изиграл роля в еволюционната история на нашия собствен вид, Homo sapiens.

Друго заключение от тяхното изследване е, че нашите предци са се радвали на съществуване без малария чак до прехода от неолита преди 10 000 години, когато, съвпадащо с преминаването от номадски към аграрен начин на живот, Plasmodium falciparum, паразитът, отговорен за най-смъртоносната форма на човешката малария, мутиран, за да се насочи към Neu5Ac, присъстващ толкова изобилно в човешките клетки. Смята се, че нашият по-земеделски начин на живот прави хората по-уязвими към комарите, пренасящи малария, които се размножават в застояли басейни близо до населени места.

„Това, което прави изследването на сиаловите киселини толкова вълнуващо, е, че те са липсваща част от пъзела за това как паразитите са се адаптирали към хората“, казва д-р Робърт де Врис, вирусолог от университета в Утрехт, който изследва ролята на сиаловите киселини в посредничеството на нашата чувствителност към грип А. „Работата на Аджит е основополагаща. Той е един от кръстниците на биологията на сиаловата киселина.

Говеждото, свинското и агнешкото съдържат големи количества Neu5Gc и когато консумираме тази нечовешка захарна молекула, тя се включва в нашите тъкани

През 2008 г. прозренията на Варки го накараха да създаде неформален мозъчен тръст, Центъра за академични изследвания и обучение по антропогенеза (Carta), за да изследва други човешки черти, които ни отличават от нашите най-близки маймуноподобни предци (антропогенията е изследване на произхода и развитието на човешките общества и култури).

Всяка година Carta е домакин на три срещи, за да събере приматолози, антрополози, палеонтолози, лингвисти и молекулярни и еволюционни биолози, за да споделят своите изследвания. Предишни разговори се занимаваха с теми като последователността на генома на шимпанзето, произхода на двуногостта и човешката склонност към разказване на истории.

„Ние сме парадоксалната маймуна: двукрака, гола, с голям мозък, отдавна владеем инструментите, огъня и езика, но все още се опитваме да разберем себе си“, казва Ганьо, еволюционен биолог и антрополог.

Инфекциозните заболявания са само една част от изследванията на Varki и Gagneux. Те вярват, че свързването на тези захари на повърхността на нашите клетки от рецепторите на имунните и други клетки може също да бъде включено в няколко биологични процеса, които са претърпели уникална човешка еволюция, включително ракови заболявания, свързани с консумацията на червено месо.

Говеждото, свинското и агнешкото съдържат големи количества Neu5Gc и когато хората консумират тази нечовешка захарна молекула, тя се включва в нашите тъкани. Докато нашата ензимна машина може лесно да използва тази чужда захар и да я включи, нашата имунна система разпознава молекулата като чужда и атакува тъканите, които я съдържат, което води до възпаление и по-висок риск от рак през целия живот. Това не означава, че канцерогените, произведени от печенето на червено месо, не играят роля и при рака на червата. Но това, което прави процеса Neu5Gc уникален е, че сиаловата киселина става част от нашите собствени клетки.

„Това е първият пример, който знаем за нещо, което е чуждо, но което се интегрира напълно във вас, въпреки факта, че имунната ви система го разпознава“, казва Варки.

Също толкова очарователна е възможността, че натрупването на Neu5Gc поради прекомерната консумация на месо и млечни продукти може да бъде свързано със случаи на човешко безплодие.

Варки и Gagneux обаче не вярват, че всичко може да се сведе до биология. Едно от ключовите прозрения, извлечени от тяхното изследване на човешкия произход, е, че ние сме оформени колкото от културното си наследство, толкова и от гените и биологията. „Сиаловите киселини ни дават нова представа за това как сме били директно оформени от инфекциозни заболявания“, казва Gagneux. „Въпреки това, тези малки захарни молекули може също да имат последици за [културни] процеси, които нямат нищо общо с болестта.“

Гонорея и „ефектът на бабата“

Биолозите отдавна са объркани от менопаузата. Ако естественият подбор благоприятства гените, които произвеждат повече потомци, тогава жените трябва да останат плодовити през целия си живот. Но жените обикновено живеят десетилетия след репродуктивната си граница.

Любопитно е, че това явление е почти уникално за хората: досега е установено, че само зъбати китове като косатки и шимпанзета, местни за отдалечен регион на Уганда, показват подобна продължителност на живота след менопаузата.

За да обяснят менопаузата, биолозите постулират нещо, наречено „ефект на баба“ – идеята, че бабите допринасят за оцеляването на вида, като се грижат за децата на родствените жени.

Въпреки това, бабите не биха били много ефективни болногледачи, ако са изложени на риск да загубят деца поради състояния, които засягат паметта, като болестта на Алцхаймер.

Тук се намесват сиаловите киселини. В статия от 2022 г. Аджит Варки и Паскал Ганьо откриват, че хората притежават модифицирана версия на генен рецептор, свързващ захарта, известен като CD33, който се намира в имунните клетки – и версията, която притежаваме, е защитна срещу Алцхаймер.

Стандартните CD33 рецептори взаимодействат с много клетки в тялото, включително мозъчни имунни клетки, наречени микроглия. Микроглията помага за контролиране на невровъзпалението и играе важна роля в изчистването на увредените мозъчни клетки и амилоидните плаки, свързани с болестта на Алцхаймер.

Въпреки това, чрез свързване със сиаловите киселини върху тези клетки и плаки, обикновените CD33 рецептори потискат тази важна микроглиална функция и повишават риска от деменция.

За щастие, някъде по протежение на еволюционната линия, хората са хванали мутирала форма на CD33, на която липсва това място за свързване на захарта. Мутиралият рецептор вече не реагира на сиаловите киселини върху увредените клетки и плаки, което позволява на микроглията да ги разгражда. Наистина, по-високите нива на този вариант на CD33 предпазват от късното начало на Алцхаймер.

Тази мутирала форма на CD33 не само липсва в шимпанзетата, но също така липсва в геномите на неандерталците или денисовците, нашите най-близки еволюционни роднини.

„Това предполага, че мъдростта и грижата на здравите баби и дядовци може да са били важно еволюционно предимство, което сме имали пред други древни видове хоминини“, казва Варки. „Бабите са толкова важни, че дори еволюирахме гени, за да защитим умовете им.“

Интересно е, че защитната форма на CD33 може да се е появила в отговор на гонорея. Това е така, защото бактериите на гонореята се покриват със същите захари, с които се свързват CD33 рецепторите, като по този начин подвеждат човешките имунни клетки да не ги възприемат като чужди нашественици.

Варки и Gagneux предполагат, че мутиралата версия на CD33 се е появила като човешка адаптация срещу такава „молекулярна мимикрия“ от гонорея и че по-късно генният вариант е бил кооптиран от мозъка заради ползите му срещу деменция.

„Възможно е CD33 да е един от многото гени, избрани заради предимствата им за оцеляване срещу инфекциозни патогени в ранна възраст, но след това да бъдат вторично избрани заради защитните си ефекти срещу деменция и други заболявания, свързани със стареенето“, казва Gagneux.